的临床意义

       在冠状动脉介入**和**洗脱支架广泛应用的今天，抗血小板**已经成为冠状动脉粥样硬化性****的基石。作为一种新型噻吩吡啶类**，能选择性地、不可逆地抑制二磷酸腺苷（ADP）介导的血小板聚集，同时阻断激活后的级联放大效应，起效迅速，安全性高。 1 　抵抗的定义 1.1　的临床应用 在COMMIT研究中，与联用组与单用组对比，使ST抬高心肌梗死患者的30天死亡的相对危险性下降7％，死亡，再梗或脑卒中相对危险性下降9％，却并未显著增加主要出血事件和颅内出血风险 [1] 。CURE研究 [2,3] 中，与联用组与单用组对比，使不稳定心绞痛以及非Q波心梗患者的死亡和心梗的相对风险降低77％，但并未显著增加致死性出血事件的发生。PCI—CURE研究入选2658例非ST段抬高的急性冠脉综合症病人，结果显示，其死亡，心肌梗死以及急诊靶血管血运重建的相对危险性下降31％，且不明显增加主要出血风险，获益明显高于单用组（P＝0.002） [4] 。CREDO研究 [5] 证实，在择期PCI患者中，长期进行联用的双重抗血小板**策略使死亡、心肌梗死和脑卒中发生率下降26．9％，这不仅支持CURE试验的发现，同时把长期联合应用和的适应症扩展到病情稳定和较高心血管事件风险的人群。CLARITY [6] 研究表明，在急性ST段抬高心肌梗塞患者溶栓后，加双重抗血小板**使冠状动脉闭塞，死亡或心梗危险性降低36％。每日75mg维持量，使30天临床事件发生率下降20％。对此类患者行介入**时，术后30天双重抗血小板**组，死亡，心梗，卒中的相对危险性下降46％。上述研究奠定了双重抗血小板**(和)在不稳定型心绞痛、ST段抬高及非ST段抬高心肌梗死中应用的基础，目前已经成为PCI术后以及急性心肌梗死的标准化**方案。 1.2　定义 随着应用经验的积累，越来越多的研究发现，不同患者对的反应不同，有些患者在应用时不能达到血小板的良好抑制，仍有急性及亚急性支架内血栓形成等不佳心脏事件发生，临床上称这种现象为低反应、无应答或抵抗（clopidogrel resistance，CR）。然而，目前对抵抗的定义大多都是经验性的，尚缺乏明确且被普遍接受的定义，其临床意义及解决的途径也存在商榷。目前较为的定义是，首先是临床定义的抵抗，是指医生按指南要求给予患者标准剂量的**，且患者依从性良好，但患者仍然发生心脑血管事件。也有学者称之为**失败（Failure of therapy）。其次是实验室方面的定义，目前借鉴抵抗的定义方法，利用诸如光学比浊法、血小板功能检测仪、血栓弹力图等仪器对血小板聚集功能进行检测，评估抗血小板凝集的效果，进而给出定义。Muller定义 [7] ：600mg负荷剂量4h后对ADP诱导的血小板聚集的抑制较基线值降低10％为无反应，降低为10％～29％为半反应，超过30％为正常值。据此定义，以5 umol／L ADP刺激时，抵抗和半反应的发生率分别为5％和9％ ；以20 umol／L ADP刺激时，抵抗和半反应的发生率分别为ll％和26％。Gurbel定义 [8] ：使用5umol／L的ADP作激动剂，基线值与使用后*大血小板聚集率的差值＜10％定义为抵抗。Barragan定义 [9] ：在**的任何时间内血小板活性均较高（＞50％）。虽然各方报道的数据不同，使用仪器也有差别，但目前应用*多、较为的定义是，在光学比浊法的测定方法下，应用后达到的*大血小板聚集的抑制率与用药前的基线值相差＜10％。 2 　抵抗的发生机制 抵抗发生的机制目前尚不清楚，主要与遗传多态性，临床因素和**相互作用三方面有关。Nguyen将可能的影响因素大致分为外在和内在两类。前者主要是指生物学效应的降低，患者依从性差、剂量不足、与CYP3A4有关的**间相互作用等；内在机制包括遗传变异性，如P2Y 受体和CYP3As基因多态性、ADP释放增加、其他血小板激活通路等 [10] 。 2.1　临床因素 心绞痛越不稳定者和分级程度越高者对的抗血小板作用的效果越差：Soffter等的研究 [11] 显示，同样服用等剂量的后，稳定型心绞痛或Brawnwald l级不稳定型心绞痛的患者与Brawnwald 2级、3级不稳定型心绞痛患者相比，对20umol／LADP诱导的血小板聚集的抑制，前者要强于后者。阜外医院的资料显示 [12] （尚未发表），在接受PCI**的稳定性冠心病患者中，合并危险因素越多，其抵抗的发生率也就越高。Guebel等 [8] 的研究中表明，择期行冠状动脉内支架置入术的患者，标准**方案对血小板的抑制程度和**前的血小板活性呈负相关：血小板活性越强，抑制程度越差。 2.2 遗传因素 基因的多态性是引起抵抗的*重要的因素。常见的基因的多态性有P2Y受体基因异常，Lau等 [13] 认为个体之间CYP3A4活性不同亦是影响疗效的一个因素，服用前CYP3A4的活性与血小板的聚集度无关，服药后二者之间便存有一种明显的负相关关系(r＝－0.6，P＝0.003)。另有研究显示血小板糖蛋白(GP) II b／IIIa基因多态性与血小板聚集反应性有关：Di Castelnuovo等 [14] 发现具有GPIIIa的PLA 基因型的患者对呈低反应性。另有研究表示糖蛋白GpIa可以增加血小板的高反应性，作为一个独立的危险因素，对抗血小板凝集功能产生影响。 2.3　**一**相互作用 本身不具有抗血小板活性，需经过肝脏内细胞色素P450(CYP)3A4和3A5氧化才能成为有活性的抗血小板物质。由于CYP3A4是多种**代谢的关键酶，包括、几种他汀类**等，这些**合用会产生CYP3A的竞争性抑制，使活性产物浓度下降,抗血小板作用减弱。相反，某些肝酶诱导剂，如等可增加活性产物的浓度，从而增强抗血小板效果。 Lau等 [13] 首先报道：可减弱抗血小板效力，且这一减弱作用呈剂量依赖性，而普伐他汀则无影响.但另有研究却不支持该报道.和肝素均不改变对由ADP诱导的血小板聚集的抑制作用，但可增强对胶原诱导血小板聚集的抑制效果。研究未发现华法令与之间的相互作用。 2.4　其他因素 引起抵抗的其他因素包括ADP释放增加，儿茶酚胺等其他途径导致血小板激活增加,血小板对胶原纤维的高反应性，血小板产生增多及更新加快等。Jaremo 等也报道了疗效的个体差异性，并认为饮食不改变的生物利用度，但患者的禁食状况可能和这种个体差异性有关。反应的个体差异性还可能与肠道吸收的差异，糖尿病等有关。Feher研究 [15] 显示，抵抗在超重者发生率高，故用量应随体重不同而有所增减。此外，高血小板活性、高血栓负荷、糖尿病及胰岛素抵抗均可影响的抗血小板作用，这些患者的抵抗发生率也较高。Matezky 等 [16] 做的一个小样本量的研究发现吸烟可能会增加的抗血小板效果。这可能与香烟中的多环芳香烃可以激活CYP同功酶有关。 阜外医院的注册资料显示，在发生抵抗的患者中，糖尿病和吸烟患者的比例较无抵抗者明显为高。 3 　抵抗的发生率和临床意义 3.1　发生率 抵抗的发生率各方报道不一，从4.2％到31％不等，除可能与检测方法不同外，调查人群的不同也是影响因素之一。Muller等 [7] 对105例PCI患者的调查显示，抵抗的发生率是11％；Matetzky等[16]报道的发生率是25％；Serebruany等 [17] 报道的是4.2％；Barragan等 [9] 报道的是31％；阜外医院对103例择期PCI患者的调查显示，其发生率约在22％。 3.2　临床意义 Matetzky等[ 16] 探讨抵抗现象在临床实践中的意义。在60例进行PCI的ST段抬高型心梗病人，根据对病人血小板凝集度的抑制程度由弱至强分为4级，结果显示第1级中，40％的患者在6个月随访中发生心血管事件，而第2级仅1例患者发生心血管事件，3、4级无患者发生心血管事件。Serebruany等 [17] 对健康志愿者和冠脉支架术后患者的研究结果显示：对ADP诱导的血小板抑制呈正态分布。4.2％为低反应，4.8％呈高反应；低反应患者的血栓事件风险较高反应患者为高。Geisler T的研究 [18] 显示低反应性的患者发生心血管事件和死亡率上升（22.7％vs. 5.6％; P＝0.004）。抵抗的患者代表一组高危患者，具有较高的心血管死亡、再梗死或严重缺血的终点事件发生率。抵抗也是导致PCI术后发生急性或亚急性支架内血栓的重要原因之一。而近期阜外医院的注册资料显示，抵抗者的负性心血管事件的发生率较无抵抗者明显为高。 尊敬的客户： 您好，我司是一支技术力量雄厚的高素质的开发群体，为广大用户提供高品质产品、完整的解决方案和上等的技术服务公司。主要产品有反相色谱填料、亲和色谱柱、日本信和手性柱等。 本企业坚持以诚信立业、以品质守业、以进取兴业的宗旨，以更坚定的步伐不断攀登新的高峰，为民族自动化行业作出贡献，欢迎新老顾客放心选购自己心仪的产品。我们将竭诚为您服务！上一篇：探讨与及低分子 下一篇：双倍剂量在PCI处理STEMI中临床效果更显著