Daraxonrasib(RMC-6236)作为新型RAS抑制剂在疾病研究中的作用机理
Daraxonrasib（RMC-6236，AbMole，M40832）是一种非共价、高效的RAS (ON) 抑制剂，可靶向多种RAS突变体及野生型变体。Daraxonrasib通过与细胞内伴侣蛋白Cyclophilin A (CypA)结合形成复合物，再进一步与激活状态的RAS蛋白（GTP结合态）形成三元复合体，从而有效阻断RAS与下游效应蛋白（如RAF）的结合，抑制其信号转导功能。这种机制绕开了传统抑制剂难以结合RAS的问题。 在体外实验中，Daraxonrasib（CAS No.：2765081-21-6）展现出广谱且高效的抑制能力。它能够有效阻断多种RAS突变体（如G12C、G12D、G12V、G13D、Q61H、Q61R等）与下游效应蛋白之间的结合，IC₅₀值可达35 nM。在多个携带不同RAS突变的癌细胞系中，Daraxonrasib能显著降低pERK水平（RAS活化的标志物）并抑制细胞增殖，其IC₅₀范围分别为1.08-2.61nM与0.80-27.1nM，表明其对多种RAS突变型肿瘤具有潜在的研究价值。 Daraxonrasib在动物实验中以25 mg/kg，口服给药的形式有效抑制了PaCa-2荷瘤小鼠的肿瘤生长。在胰腺癌的研究中，Daraxonrasib同样以25 mg/kg的剂量结合免疫检查点抑制Anti-mouse PD-1单抗成功限制了胰腺癌在小鼠抑制模型中的增长。Elironrasib（RMC-6291，30 mg/kg） 和Daraxonrasib（25 mg/kg）的组合可增加RAS突变型肿瘤对免疫调节剂的敏感性。 参考文献及鸣谢 Khan, H. Y.; Nagasaka, M.; Aboukameel, A.; et al. Anticancer Efficacy of KRASG12C Inhibitors Is Potentiated by PAK4 Inhibitor KPT9274 in Preclinical Models of KRASG12C-Mutant Pancreatic and Lung Cancers. Molecular cancer therapeutics 2023, 22 (12), 1422-1433. Liaki, V.; Barrambana, S.; Kostopoulou, M.; et al. A targeted combination therapy achieves effective pancreatic cancer regression and prevents tumor resistance. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2025, 122 (49), e2523039122. Ma, Z.; Zhou, M.; Shen, Q.; et al. RAS (ON) Therapies on the Horizon to Address KRAS Resistance: Highlight on a Phase III Clinical Candidate Daraxonrasib (RMC-6236). ACS Publications: 2025; Vol. 68, pp 12287-12292. Orlen, M. I. RAS Inhibition and Anti-Tumor Immunity in Pancreatic Cancer. University of Pennsylvania, 2025. Ayala, M. M.; Blaj, C.; Menard, M.; et al. Combination of RAS (ON) mutant-selective and multi-selective inhibitors sensitizes immune-refractory, RAS-driven preclinical models to immunotherapy. 2025, 85 (8_Supplement_1), 6046-6046.
页:
[1]